La réponse immunitaire, l’inflammation, la prolifération et la survie cellulaire sont toutes des fonctions contrôlées par une variété de voies signalisations. L’ensemble de ces messages, ainsi que les réponses qui en découlent, forment une symphonie bien complexe. Certaines protéines ont un rôle central dans la cascade de signalisation, tel un maestro qui dirige habilement ses musiciens. Les protéines tyrosines phosphatases, et plus précisément celles encodées par les gènes PTPN1 et PTPN2, coordonnent la réponse immunitaire T comme de petits chefs d’orchestre. Un des produits de ces gènes, TC-PTP, est une enzyme cruciale dans la régulation de la signalisation, notamment en ce qui concerne la prolifération cellulaire.
TC-PTP est présent sous deux formes distinctes : TC48 est localisé dans le réticulum endoplasmique alors que TC45, dépourvu de queue hydrophobe, se trouve plutôt au niveau du noyau et du cytoplasme (1). Cette enzyme agit principalement au sein des cellules T à titre de point de contrôle immunitaire, puisqu’elle régule négativement l’expression du récepteur des lymphocytes T (TCR), prévenant ainsi l’apparition de maladies auto-immunes (2).
En oncologie, TC-PTP est connu pour avoir un impact tant favorable (en inhibant des oncogènes ou en activant des gènes suppresseurs de tumeurs) que défavorable (vice versa) (3). Tout comme un chef d’orchestre dirige avec finesse sonate et concerto, l’impact de la régulation de TC-PTP se manifeste à travers une multitude d’effets délicats. En effet, les conséquences de la perte d’expression de TC-PTP varient selon le type de tumeurs : elle peut favoriser la prolifération des mélanomes, mais inhiber celle des tumeurs du côlon et des glioblastomes (4). TC-PTP est impliquée dans la régulation de l’expression de PD-L1, le ligand de la molécule de point de contrôle immunitaire PD-1, sur les cellules cancéreuses: la diminution d’expression de TC-PTP est donc associée à l’augmentation de PD-L1, ce qui favorise un micro-environnement tumoral immunosuppressif (4). Par contre, la perte simultanée de TC-PTP, dans les cellules tumorales ainsi que chez les cellules T saines, a plutôt comme effet de favoriser le recrutement et l’activation de ces lymphocytes, conduisant à un ralentissement de la croissance tumorale (5).
Cependant, dans plusieurs types de cancers humains, TC-PTP est plutôt surexprimé. L’utilisation de petites molécules inhibitrices de TC-PTP dans des lignées cellulaires de cancer colorectal et de poumon a démontré une meilleure réponse aux traitements d’immunothérapie anti-PD-1, et un recrutement des lymphocytes cytotoxiques plus efficace (6). De plus, ces inhibiteurs de TC-PTP amélioreraient aussi l’efficacité des traitements à l’interféron-gamma (IFN-γ), bloquant ainsi la prolifération des cellules tumorales (6). Des études cliniques de phase 1 sont actuellement en cours avec certaines de ces petites molécules inhibitrices.
La modulation de TC-PTP en cancérologie nécessite la même finesse qu’un chef d’orchestre en plein concerto. Pour mieux comprendre l’impact d’inhibiteurs de molécules centrales à différentes voies de signalisation, comme TC-PTP (7, 8), nos différents anticorps sont disponibles pour vous aider dans vos projets de recherche.