Le repliement des protéines, c’est comme de l’origami où la séquence d’acides aminés dicte comment la protéine se replie afin de former sa structure 3D finale. Cette structure tridimensionnelle est essentielle au bon fonctionnement de la protéine, et une même protéine peut être retrouvée sous plusieurs conformations. On parle alors de ces différents conformères. Lors de la synthèse protéique, des molécules dites chaperonnes ont pour tâche de favoriser le repliement normal. Plusieurs autres facteurs peuvent altérer cette structure en conditions physiologiques, par exemple une phosphorylation peut modifier les charges d’une protéine et rendre accessible sa poche enzymatique, activant ainsi la fonction de la protéine (1, 2). Par contre, lorsqu’une protéine se replie dans une structure qui interfère avec sa fonction, ou encore avec sa solubilisation, entraînant ainsi une toxicité et une inflammation locale, il est alors question d’un conformère mal replié (3). C’est comme vouloir replier adéquatement une feuille de papier pour faire un joli cygne, et terminer avec une boule de papier informe.
Certaines maladies, dites protéinopathies, sont liées à l’accumulation de conformères mal repliés. L’une des plus connues est la maladie d’Alzheimer, caractérisée par l’accumulation de plaques d’amyloïde β. De son côté, le développement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est aussi associé à l’accumulation de différents conformère mal repliés de SOD1, qui perdent leur rôle d’élimination des espèces réactives à l’oxygène (ROS) au niveau des neurones (1). Plusieurs mutations anti-sens ont d’ailleurs été identifiées chez la forme familiale de la SLA (fSLA) (4). Une des avenues thérapeutique prometteuse consiste à empêcher la synthèse de ces conformères mal repliés, à l’aide d’approches de thérapie génique (5, 6). Parmi celles-ci, on retrouve les méthodes d’interférence ARN, approche utilisée par Biogen pour développer le premier traitement de la fSLA. Approuvé par le FDA en avril dernier (7), le Qalsody (tofersen) est un ARN antisens injectable qui permet de réduire les niveaux plasmatiques de neurofilaments, un marqueur de dommage neuronal, ainsi que la quantité de SOD1 au niveau du liquide céphalorachidien(8) .
L’utilisation d’anticorps spécifiques à différentes versions de conformères mal repliés de SOD1 permet de suivre l’évolution de la maladie dans les modèles d’étude en distinguant le cygne de la boule de papier. L’équipe de MédiMabs pourra vous aider dans la sélection des bons anticorps dans notre catalogue (9), ou pour le développement de novo d’anticorps pour vos besoins dans vos projets (10).